NEURORECEPTORES Y NEUROMEDIADORES


RECEPTORES TPR


En la última década se han descubierto un buen número de receptores denominados TRP (del inglés Transient Receptor Potential Cation Channel) constituidos por proteínas transmembrana que forman un canal por donde puede transitar el calcio (y también otros cationes). En 2010 se conocían unos 50 receptores de esta familia que han sido clasificados en 7 subfamilias a partir de la homología estructural. Todos ellos están formados por 6 subunidades transmembrana y una región central que forma un poro por donde pueden transitar los iones Ca++. Las regiones NH2 y COOH terminales se encuentran en el citoplasma, mostrando la primera varias repeticiones de ankirina (*)

Los receptores TRP están ampliamente presentes en todos los mamíferos y su función es de la sensores celulares que detectan cambios en el entorno, respondiendo a la temperatura, el tacto, los olores y sabores, el dolor, las feromonas y otros estímulos. Las mutaciones en algunos de estos receptores pueden inducir algunas “TRP-patías” incluyendo las que se muestran el tabla 1.

Los receptores TRP se clasifican en TRPC (clásicos o canónigos), TRPV (vainilloides), TRPM (melastatina), TRPA (homólogos dela proteína ANKTM), TRPP (policistina), TRPML (mucolipina) y TRPN (homólogos de la proteína NOMP-C).

Muchos de estos receptores aceptan ligandos quimiotácticos y se conocen numerosas sustancias, a menudo de origen vegetal, que actúan interactuando o modulando estos canales y que, por lo tanto, constituyen dianas potenciales para el desarrollo del nuevos fármacos.

En esta monografía se revisan brevemente estos receptores haciendo hincapié en los que participan en el desarrollo del prurito (TRPV1, TRPV3, TRPM8 y TRPA1)

 

Receptores TRP canónigos

Se han identificado 7 de estos receptores que han mostrado en modelos de ratones transgénicos estar implicados en el aumento de peso, comportamiento sexual, defectos en la coordinación motora y en el comportamiento de la marcha, función vascular alterada, ansiedad y alteración de la recaptación neuronal de la dopamina y aumento de la contractilidad arterial. Por el momento sólo se conoce un péptido aislado del veneno de la tarántula que actúa como ligando de estos receptores y la hiperforina, un alcaloide extraído del hipérico, planta utilizada tradicionalmente como antidepresivo.

 

Receptores TRP vainilloides

En los vertebrados se conocen 6 miembros de esta subfamilia que se subdividen en dos grupos TRPV1 a TRPV4 y TRPV5/TRPV6.

 

TRPV1

Desde el punto de vista farmacológico, los más importantes son los receptores TRPV1 que se expresan en las neuronas sensoriales y detectan el dolor y los estímulos térmicos. En la piel, los receptores TRPV1 están presentes en la fibras C sensoriales y en las fibras Ad. y son ligandos para los capsaicinoides, los resiniferanoides, los canabinoides, los resiniferanoides y otros derivados de las plantas.

Los capsaicinoides son compuestos presentes en los frutos del Capsicum annum (guindilla o chili) siendo el prototipo la capsaicina. La guindilla se usa culinariamente por su fuerte sabor picante y en la medicina tradicional como estimulante del apetito, para el tratamiento de las úlceras gástricas y el reumatismo y para aliviar el dolor de dientes. El hecho de que la capsaicina muestra una cierta selectividad hacia determinadas fibras sensoriales llevó al descubrimiento del receptor específico, el TRPV1, que juega un importante papel en la percepción de la temperatura, del dolor y de muchos tipos de prurito.

 

Otros compuestos de esta familia que actúan sobre los receptores TRPV1 son la piperina, un alcaloide presente en la pimienta negra (Piper nigrum) y el eugenol, el principal componente del aceite de clavos (Eugenia carophyllata). Al ser estimulados crónicamente por estos compuestos, la entrada de Ca+2 a través del poro del TRPV1 desensibiliza al canal, lo que por un lado evita los efectos tóxicos de una entrada masiva de calcio, pero también contribuye probablemente a los efectos analgésicos y antipruríticos de estos compuestos. Adicionalmente, el eugenol actúa igualmente sobre el receptor TRPV3

Los risinoferanoides son unos diterpenos extremadamente irritantes presentes en la látex de la Euphorbia resinifera. Esta planta, similar a un cactus, nativa de Marruecos contiene la resiniferatoxina, un agonista muy específico de los receptores TRPV1. El látex seco de la Euphorbia se ha utilizado para aliviar el dolor de dientes y para suprimir el dolor crónico. La potencia de la resiniferatoxina es de un orden de magnitud 3 o 4 veces mayor que la de la capsaicina, siendo activa a concentraciones tan bajas como 10-10 M

Los canabinoides constituyen un grupo de sustancias que se encuentra en el Cannabis sativa y que son los responsables de los efectos farmacológicos de esta hierba. Algunos de estos compuestos son el tetrahydrocanabinol, el canabidiol y el canabinol. Es interesante destacar que algunas de las propiedades del canabidiol, sobre todo las antiinflamatorias y las analgésicas son similares a las de la capsaicina. A concentraciones micromolares el canabidiol inhibe la unión de la resiniferatoxina marcada con 3-H a los receptores TPRV1

El alcanfor, aislado el árbol Cinnamomum camphora, se utiliza frecuentemente por sus propiedades antipruríticas, analgésicas y contrairritantes. El alcanfor es capaz de activar los receptores TRPV1, aunque requiere unas concentraciones más altas que las de la capsaicina. La activación de estos receptores es aumentada cuando también está presente un estímulo producido por la fosfolipasa C, una condición similar a la que se produce en condiciones de inflamación. La activación del TRPV1 por el alcanfor tiene lugar en un sitio diferente del de la capsaicina ya que en presencia de la capsazepina – un inhibidor de la capsaicina – el receptor sigue siendo activado por el alcanfor. El alcanfor es, sin embargo, un activador no específico del TRPV1 ya que es capaz de activar otros receptores TPR.

 

TRPV3

El canal TRPV3 muestra un umbral de activación para temperaturas entre 32 y 39º y se encuentra altamente expresado en la piel, lengua y nariz. El alcanfor, activa el canal TRPV3, canal que también es activado por una serie de terpenos como el carvacrol, borneol, carveol y timol. Los terpenos son conocidos desde la antigüedad como productos farmacológicamente activos y se han utilizado extensamente en la medicina tradicional. Así, el carvacrol, el principal ingrediente del orégano (Origanum majorana) y el timol, presente en esta misma planta son conocidos por provocar una sensación de calor y sensibilizar la piel. El eugenol, el principal componente del aceite de clavos extraído del árbol Caryophyllus aromaticus, es utilizado como analgésico tópico por los dentistas, explicándose este efecto por sus propiedades agonistas sobre los receptores TRPV3.

 

 

TRPM8

El receptor TRPM8 es uno de los ocho miembros de la familia de los TRPM, identificado inicialmente en un cáncer de próstata aunque posteriormente se ha encontrado en neuronas sensoriales, en los ganglios del trigémino y en otros muchos tejidos. En las neuronas sensoriales el TRPM8 funciona como un sensor térmico como se ha demostrado en células HEK293 en las que este receptor está sobrexpresado: en estas células, temperaturas debajo de los 25º activan este canal

El producto natural más potente conocido como activador del TRPM8 es el mentol, un monoterpeno presente en las plantas del género Mentha. La aplicación del mentol sobre la piel o las mucosas o cuando es inhalado ocasiona una sensación de frío. Por este motivo, los receptores TRPM8 son a veces llamados CMR-1 (Cold and menthol receptor -1) y, probablemente son unos de los más estudiados. La activación de estos canales provocada por el frío moderado o algunos agonistas desensibiliza las neuronas sensoriales, impidiendo la transmisión de otros estímulos. Esta propiedad es la responsable de que el mentol se utilice como antiprurítico y analgésico.

Otros monoterpenos que activan los receptoresTRPM8 son el eucaliptol, la mentona, el geraniol y el linalool. La ilicina, es un agonista de los TRPM8, pero al ser unas 1000 veces más potente que el mentol no tiene aplicaciones medicinales.

 

 

TRPA1

Este receptor (también conocido como ANKTM1) es el que se aparta más de la estructura común de los receptores TRP aunque sigue manteniendo los 6 dominios transmembrana más el poro catiónico. El nombre de ANTKTM1 proviene del hecho que la sección -COOH terminal de la proteína contiene 14 repeticiones de ankirina. El TRPA1 es un sensor del frío (temperaturas < 17ºC) y se expresa en las neuronas de los ganglios del trigémino y raíces dorsales. Es activado por una serie de productos naturales entre los que se encuentran el isotiocianato (presente en las mostazas), la alicina (presente en los ajos), el salicilato de metilo, el eugenol (presente en el aceite de clavos) y el gingerol (presente en el jengibre). La aplicación tópica de estas sustancias activa las terminaciones sensoriales de la piel provocando una sensación de quemadura, inflamación y fuerte hipersensibilidad a otros estímulos

 

Bibliografía

 

  • D. Clapham, C Montell, Gr Schultz, D. Julius. The TRP Ion Channel Family. IUPHAR Compendium, TRP Channels July 10, 2002
  • J Vriens, B Nilius, R. Venneken: Herbal Compounds and Toxins Modulating TRP Channels. Current Neuropharmacology, 2008: 6, 79-96
  • Appendino Gm Szallasi A: Euphorbium: modern research on its active principle, resiniferatoxin, revives an ancien medicine. Life Sciences (1997), 60: 681-696